细胞核内的染色质可分为常染色质（通常为活性区域）及异染色质（通常为非活性区域），二者分别聚合成被称为A或B型区室（Compartment）的三维结构。在此框架下，染色质进一步形成拓扑结构域（Topologically associating domains, TADs）及染色质环（Chromatin loop）等更为精细的染色质高级结构，以调控基因组功能。近着丝粒异染色质（Pericentromeric Heterochromatin） 是最为典型的构成性异染色质，但是其维持的机制依然不甚明了。
近日，复旦大学代谢分子医学教育部重点实验室/基础医学院文波课题组通过高分辨率成像、三维基因组学、生物化学及生物物理学等多学科手段，系统性地论证了核基质蛋白SAFB对染色质高级结构的调控作用。10月30日，研究成果以“The Nuclear Matrix Protein SAFB cooperates with Major Satellite RNAs to Stabilize Heterochromatin architecture Partially through Phase Separation”为题在线发表于《分子细胞学》（Molecular Cell，IF=14.54）。
研究者发现，SAFB在细胞核中围绕近着丝粒异染色质分布，SAFB的缺失导致异染色质的解离；SAFB的作用机制是与MajSAT RNA形成复合物，共同促进相分离来维持异染色质的高级结构。此外，研究者还发现，SAFB的缺失导致基因组区室化程度减弱、非活性染色质区域中以TAD为单元发生染色质相互作用降低、染色质-核纤层相互作用降低等一系列3D基因组的变化。课题组在该文中论证了这些变化可能是近着丝粒异染色质部分解离后间接导致的后果。
异染色质的稳定性在生殖细胞生成、胚胎发育、干细胞分化等重要生物学过程中发挥重要作用，其紊乱与肿瘤等疾病的发生密切相关。该研究揭示了核基质蛋白与重复序列来源的RNA共同维持异染色质稳定性进而维护基因组三维结构的新机制，对于阐释染色质高级结构的调控机理及相关的生理、病理过程的分子机制均具有积极意义。
复旦大学基础医学院博士研究生霍香如为该文的第一作者，文波教授为该文的通讯作者，季鲁章、张昱雯、吕品等同学也在这一研究中做出了重要贡献。该研究还得到了复旦大学代谢与分子医学教育部重点实验室/基础医学院刘贇研究员课题组、代谢与整合生物学研究院张锋教授课题组，中国科学院马普计算生物学研究所魏刚研究员课题组的大力协助，以及复旦大学生物医学研究院激光共聚焦平台、流式细胞分选平台等技术平台的支持。研究得到了科技部973计划、重点研发计划 及国家自然科学基金的资助。
来源：基础医学院
制图：王木木
