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2015年比尔·盖茨（Bill Gates，1955-）在一次TED的演讲中预测人类将要经历一次世界范围的传染病，他接着说“我们还没有准备好（The Next Outbreak? We're Not Ready）。”他不幸言中。从2020年1月开始，Covid-19冠状病毒肆虐，至2021年4月25日，全球已经有超过1.46亿人被感染，310万人死亡。不过，在过去的2020年，世界人口从77.134亿增加到了77.948亿，即增加了8千1百万人。人类没有灭绝的危险。
2020年12月，盖茨再次预测Covid-19冠状病毒的疫苗将逐步推出，因此病毒也将逐步受到控制。目前世界各国都在竭力推行疫苗接种。但由于疫苗的供应不足，加上几个人口大国如印度与巴西没有做好防护措施，新增病例数目激增，至今（2021年5月）还未能有效地控制病毒的传播（图1）。
图1，全球Covid-19冠状病毒新增趋势图
控制冠状病毒为什么要靠疫苗呢？
病毒非常古老。科学家们发现，病毒在3亿年前就已存在。我们身边有无数病毒。一滴海水中就可能会有1千万个病毒。病毒种类很多，绝大多数对人类无害。图2是几种常见的致病性病毒，包括导致人体免疫功能失效的HIV（Human Immunodeficiency Virus）病毒，导致乙型肝炎的乙肝病毒（Hepatitis B），伊波拉病毒（Ebola Virus），腺病毒（Adenovirus），流感病毒（Influenza），狂犬病病毒（Rabies Virus），噬菌体（Bacteriophage）（这种病毒只影响细菌，对人体细胞不起作用），乳头瘤病毒（papilloma virus），轮状病毒（Rotavirus），疱疹病毒（Herpes Virus）。
图2，常见的几种致病病毒
病毒介乎于生命与非生命之间。病毒不会自行合成蛋白质，只能寄生在其他生物体上，利用其他生物体来进行自身的繁衍。生物体具有免疫功能，病毒要感染生物体并非易事。但是“道高一尺魔高一丈”，病毒进化出了各种各样的侵入方法。
病毒通常只有5~300纳米，约一根头发丝直径的千分之一大小。病毒的结构也比较简单。图2是Covid-19冠状病毒的结构图。病毒的基因RNA藏在中间，外面包裹着一层脂质膜（Lipid membranes），膜上有许多象花冠一样的刺突蛋白（Spike protein），或称S蛋白（图3）。刺突蛋白由S1与S2两个部分组成。S1主要包含负责识别被侵入细胞的受体，S2含有与细胞膜融合所需的基本元件。当病毒接触到细胞时，S1首先与细胞表面的受体结合，然后变形，使病毒包膜与细胞膜融合，进而将病毒的基因注入细胞，完成感染。被感染的细胞被迫依据病毒基因的信息合成新的冠状病毒。细胞死亡时新一批合成的病毒被释放出来，同时还释放出细胞毒素，引起身体剧烈的炎症反应。
图3，Covid-19冠状病毒的结构图
图4，Covid-19冠状病毒通过S蛋白感染细胞
要抵御病毒，最重要的是要让人体警觉到病毒的入侵，调动人体的免疫系统，如白血球、淋巴细胞等等。
这就需要疫苗了。
疫苗可以远溯到古代中国。据1727年俞茂鲲《痘科金镜赋集解》记载，明隆庆年间（1567年-1572年）安徽太平县首创种痘法，用以预防和治疗天花。即用天花患者脱落的痘痂加水研磨成沫，然后用棉包起来塞进接种者的鼻孔，这是最早的疫苗接种。到了康熙年间（1662-1722），俄国人来到北京学习种痘技术，带回国内后改良为针刺种痘法。随着俄国和土耳其的几次战争，针刺种痘法传到了土耳其地区。
把种痘法传到欧洲则要归功于玛丽·渥特莱·蒙太古夫人（Lady Mary Wortley Montagu,1689－1762）。蒙太古夫人出生于伦敦一个贵族家庭，天资聪颖，美貌多才（图5）。她精通英语、法语，后来还学会了拉丁语。她是著名的诗人、作家。1712年她弃婚与爱德华·渥特莱·蒙太古私奔并秘密结婚。蒙太古在英皇乔治一世（1660-1726）的财政部内任高职，蒙太古夫人得以经常出入宫廷。1717年蒙太古夫人跟随担任驻土耳其大使的丈夫从天花流行的英国到土耳其赴任。她发现土耳其人用针刺种痘法，患天花病很少有致死的。她在给伦敦朋友的信中写道：“在土耳其，每年都有上千人做这种手术，……，没有听说有谁会因此死掉。你能猜得出来我对这种办法是多么满意了，……，我准备让我那亲爱的小儿子也试一试。我几乎迫不及待地要竭尽全力在英国推广这个办法，让它变成英国的时尚。”1718年蒙太古夫人让大使馆医生为她年幼的儿子做了针刺种痘。儿子种痘痊愈后，蒙太古夫人激动地将这一番经历写信告诉了自己的朋友威尔士公主卡罗琳·安斯巴（Princess de Galles, 1683—1737），即后来的英国国王乔治二世（1784-1760）的皇后。1721年蒙太古夫人从土耳其返回伦敦后开始积极宣传人痘接种术，她利用自己和皇后的私人交情，请她去说服国王推行人痘接种。于是乔治二世国王下达命令，在监狱中的死刑犯中做实验并获得了成功。安斯巴皇后确信这次试验的成果，1722年，她为自己的两个女儿成功地做了针刺种痘。从此，种痘术开始在欧洲推行开来。
图5，玛丽×蒙太古（Lady Mary Wortley Montagu,1689－1762）
稍后，英国人爱德华·琴纳发明了更加安全的牛痘技术。琴纳是位乡村医生。他行医时发现挤牛奶的姑娘们不容易得天花。读者可以想一想这是为什么。为了证明种牛痘的功效，他在自己儿子的身上做实验，获得成功。一时间来求医的人络绎不绝，门庭若市。当时社会上也有反对的声音，说是种了牛痘就会变成牛。但他不为所动，身体力行，救人无数。最后支持这一技术的人越来越多。拿破仑命令所有将士必须接种牛痘。欧洲各地争相效仿。天花因此得到控制。
在琴纳医生去世的前一年，法国科学家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur，1822—1895）出生。巴斯德出生于一个平民家庭，父亲是拿破仑（Napoléon Bonaparte，1769-1821）骑兵队的一名军人，退伍后当鞣革工人，母亲是农家女。他中学毕业工作了两年后，考上了当时法国最好的学校巴黎高等师范学院（Ecole Normale Superieure），并在那里获得了学士和博士学位。毕业后不久，他受一位葡萄酒厂的老板委托研究葡萄酒变酸的问题。经过仔细实验他发现那是乳酸杆菌在起作用。他发明了一种简单的消毒方法：把酒放在摄氏56度的环境里，保持半小时，就可杀死酒里的乳酸杆菌，但又不影响葡萄酒的味道。这就是著名的“巴斯德灭菌法”（又称低温灭菌法）。这种方法一直沿用至今。此外，巴斯德还证明了“自然发生论”的谬误。自古以来人们一直认为腐肉变味、朽木生萤，是自然发生的。他用实验证明食物变质、伤口感染都是微生物的作用。他把肉汁分装在两个玻璃罐子里，一个密封，一个暴露在空气中。几天后，暴露在空气中的那罐肉汁就变坏了，而密封的那罐肉汁在数年后依然新鲜。这一实验简单明了，有说服力，很快为大众接受。1862年，他当选为法国科学院院士。
蒙太古夫人与琴纳医生对于种痘法其实都是知其然不知其所以然。巴斯德首先从理论上阐明了微生物的作用，是现代微生物学的奠基人。在实践上他有几个对世界影响巨大的发明。1877年法国炭疽病蔓延。他注意到与空气接触的病菌毒性会慢慢减弱，由此想到利用降毒微生物刺激机体产生免疫反应的免疫疗法。他在患炭疽病死去的动物身上抽取病菌，在试管中反复培养使其毒性变弱，然后注射到健康的动物身上，使其获得免疫力。他发现这些动物不再会感染炭疽病。这是人类历史上的第一个炭疽病疫苗。1880年，他又用类似的方法制成狂犬病疫苗（图6）。1887年，巴斯德积劳成疾，脑溢血发作，倒在了写字台前。虽然经过救治醒了过来，但从此不良于行，说话也困难。1888年，法国建立了以他命名的巴斯德研究所。1892年他70岁生日，法国为他举行盛大庆祝会，法国总统亲自搀扶巴斯德走上主席台，全场起立，掌声雷动。大会送给他一枚纪念章，上面刻着：“庆祝巴斯德70岁生日。科学感谢你，人类感谢你（A Pasteur Le jour de ses 70 ans, La science et l'humanité reconnaissantes）。”1895年，他在亲友与学生们的环绕下辞世，终年72岁。
图6，路易斯·巴斯德（Louis Pasteur，1822—1895）
今天巴斯德研究所是世界上最好的生物医学研究所之一，现有24个分所，分布在世界各地。2004年，中国科学院与巴斯德研究所合作成立了上海巴斯德研究所。
中国在1919年开始引进并制作疫苗。2007年国家卫生部下发《扩大国家免疫规划实施方案》，将免疫规划疫苗扩展为14种，可预防15种传染病，包括乙肝疫苗、甲肝疫苗、卡介苗（麻疹）、脊灰疫苗（小儿麻痹症）、破伤风疫苗、流脑疫苗等等。
研发制作疫苗十分困难。这是因为如果疫苗灭活不当，接种疫苗就相当于直接种入病原体，十分危险。在疫苗的历史上曾经发生过疫苗导致伤残甚至死亡的事件。1953年，美国科学家乔纳斯·索尔克（Jonas Salk，1914-1995）发明了抵御脊髓灰质炎的疫苗，即小儿麻痹症疫苗（图7）。像琴纳医生一样，他在自己的儿子身上做实验。最后他用数万人的实验证明了疫苗的有效性。但是，当疫苗在四个公司大规模生产时，由于其中一个公司质量控制没有做好，导致一些儿童病发而终身残废。这一事件至今仍是个教训。1956年，犹太裔的美国科学家阿尔伯特·沙宾（Albert Sabin；1906—1993）发明了口服的小儿麻痹症疫苗糖丸。1962年，中国科学家顾方舟（1926-2019）也研制出来了小儿麻痹症疫苗糖丸。
图7，乔纳斯·索尔克（Jonas Salk，1914-1995）成为《时代》（Time）周刊封面人物
索尔克有两句名言：“生命就是一个犯错误和改正错误命的过程（Life is an error-making and an error-correcting process）”，“工作最大的回报是有机会做更多的工作（The greatest reward for doing is the opportunity to do more）”。他建立了以他的名字命名的索尔克研究所（Salk Institute）。今天这所坐落在圣地亚哥太平洋边上别致的院落已经诞生了4位诺贝尔奖获得者（图8）。
图8，索尔克研究所的落日美景
2020年初，Covid-19冠状病毒突然袭来。这种病毒主要通过空气传播，传染性强。病毒进入人体后能够直接攻击呼吸系统，心血管系统，消化系统，神经系统的多个器官，病情凶险。除了戴口罩、勤洗手、少聚集，进行必要的隔离以断绝传播途径外，疫苗就是最好的预防方法了。经过科学家们一年多来日以继夜的努力，目前世界上已经有了好几种疫苗。按照制备技术划分，这些疫苗可以分为三类：灭活疫苗、腺病毒载体疫苗以及mRNA疫苗（表1）。灭活疫苗是巴斯德在100多年前发明的，技术成熟，但有效保护率可能会较低。
表1，冠状病毒Covid-19的疫苗
腺病毒载体疫苗用的是基因组合技术。腺病毒是一类常见的病毒（参见图2），有50多种。它会感染呼吸道、食道、尿道等，引起机体的炎症反应。腺病毒具有很强的侵入人体细胞的能力。在过去的二十年中，科学家们已经把腺病毒的基因研究清楚，可以删去它致病的基因，但保留其侵入细胞能力的基因；同时还能将杀灭癌症细胞的基因加载其中，作为治疗癌症的手段。这是基因治疗（Gene therapy）的方法之一，现在已经在临床中应用。腺病毒疫苗组合了腺病毒侵入人类细胞能力的基因及Covid-19冠状病毒S蛋白的基因。图9是Covid-19冠状病毒的基因与蛋白剖析。由图中可见，这个病毒由4种蛋白组成：膜蛋白（M）、包覆蛋白（E）、刺突蛋白（S）及核酸蛋白（N）。病毒含有约28000个碱基对，分别用于构建非结构蛋白（nonstructural proteins）、结构蛋白（structural proteins）、及辅助蛋白（accessory proteins）基因。其中刺突蛋白是由3500多碱基对构建成的。疫苗进入人体后，人体的免疫系统会识别冠状病毒的刺突蛋白并由B淋巴细胞产生特异的抗体。但因为疫苗中没有包含冠状病毒致病的基因，不会引发疾病。如果人体感染了冠状病毒，这些具有特异性的抗体就会辨识出冠状病毒的刺突蛋白，并将其中和，从而阻止病毒进入细胞。因此疫苗可以预防Covid-19冠状病毒导致发病。
图8，Covid-19冠状病毒的基因与蛋白剖析
mRNA疫苗使用人工合成基因的技术，直接合成Covid-19冠状病毒的刺突蛋白基因。这样即可以保证疫苗的安全性，还可以确保疫苗的有效性。一般来说，完成两剂疫苗接种十四天后，有效保护率可达百分之九十五以上。
Covid-19冠状病毒变异很快（图9），至今世界各地发现的变种Covid-19冠状病毒已达数百种之多。有些变种就发生在刺突蛋白上。例如在英国出现的变种B.1.1.7有7个碱基变异发生在刺突蛋白上。南非出现的变种501.V2有9个碱基变异发生在刺突蛋白上。虽然刺突蛋白是由3千5百多个碱基组成的，但是数个碱基的变化也会使刺突蛋白发生相当大的变异。因此，疫苗也需要不断更新。就像流感病毒的疫苗要每年更新一样，冠状病毒的疫苗也会要每年更新一次。
图9，Covid-19冠状病毒的变异
在过去的一年多中，世界各地有数以百万计的医生和护士、科学家和工程师在为征服Covid-19冠状病毒而努力。
例如：l世界卫生组织的Covid-19冠状病毒疫情专页：Coronavirus disease (COVID-19) (who.int)，旗下的全球传染病监控与响应系统（Global Influenza Surveillance and Response System）已登载了可共享的资讯与数据超过145万件，其中包括病毒研究、传播状况、治疗方法、疫苗预防及社会服务等（图10）；
图10，世卫组织的全球传染病监控与响应系统网页
中国疾病预防控制中心的新型冠状病毒肺炎专页：http://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/，此外，国家还有新成立了新冠病毒中心，旗下有2019新型冠状病毒信息库：2019nCoVR - 2019新型冠状病毒信息库 (big.ac.cn)，内有数据资源、文献资源、科普知识等；
美国疾控中心的冠状病毒Covid-19专页：https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/，其中有冠状病毒与健康、疫苗、数据、重返工作与学校、医务工作者、健康管理及科学等信息；
霍普金斯大学的冠状病毒Covid-9专页：Home - Johns Hopkins Coronavirus Resource Center (jhu.edu)；
微软的人工智能健康专页：AI for Health | Microsoft AI；
百度的新型冠状病毒肺炎大数据APP（图11）
图11，百度新型冠状病毒大数据APP
可以期待
人类控制冠状病毒Covid-19的那一天
不会太远了
撰稿 | 杜如虚
排版 | 廖勉钰
编辑 | 汲蕴
