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《自然》
● 科学家发现草原和森林节肢动物减少的原因
草原和森林节肢动物的减少与地貌水平的驱动因素有关，这一成果由德国慕尼黑工业大学Sebastian Seibold等研究人员取得。相关论文10月30日在线发表于国际学术期刊《自然》。
研究人员分析了超过100万个节肢动物的数据（约2700种），这些数据来自于2008年至2017年在德国3个地区的150个草地和140个森林站点进行的标准化调查。
草地和森林的总体伽马多样性随着时间的推移而下降，这表明跨地点和区域的物种流失。在每年采样的草地中，生物量、丰度和物种数量分别下降了67％、78％和34％。营养水平的下降是一致的，并且主要影响稀有物种；其规模与当地土地利用强度无关。然而，埋藏在具有较高农业土地覆盖率的地貌中的站点显示出较强的时间下降。
在拥有年度清单的30个林地中，生物量和物种数量（而不是丰度）分别下降了41％和36％。对每三年进行一次采样的所有森林场址的分析都支持了这一点。下降影响了稀有和丰富的物种，并且在营养级别上趋势也不同。
这些研究结果表明，节肢动物的生物量、丰富度和营养级物种数量普遍下降。森林中节肢动物的数量减少表明损失不仅限于开放的栖息地。
这些结果也表明，节肢动物衰退的主要驱动因素是在较大的空间尺度上起作用，并且（至少对于草原而言）与地貌规模的农业有关。这意味着政策需要解决地貌规模问题，以减轻土地使用的负面影响。
研究人员介绍，关于节肢动物物种的局部灭绝以及节肢动物生物量大量减少的最新报道表明，土地利用集约化是生物多样性减少的主要驱动因素。然而，据研究人员所知，在跨土地利用强度的梯度上，没有节肢动物发生的多地点时间序列可用来确定因果关系。
此外，还不清楚哪些土地利用类型和节肢动物群体受到影响，以及观察到的生物量和多样性下降是否相互关联。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1684-3
● 新型小分子可选择性降低突变亨廷顿蛋白
复旦大学生命科学学院鲁伯埙、丁澦以及复旦大学信息科学与工程学院费义艳等研究人员合作，开发出能够利用细胞自噬作用选择性降低突变亨廷顿（HTT）蛋白的小分子化合物。2019年10月30日，《自然》杂志在线发表了这项研究成果。
研究人员介绍，突变蛋白的积累是许多疾病（统称为蛋白病）的主要原因，降低这些蛋白的水平可用于治疗这些疾病。
研究人员假设与自噬小体蛋白微管相关蛋白1A / 1B轻链3（LC3）和致病蛋白都相互作用的化合物可能针对后者进行自噬清除。突变的亨廷顿蛋白（mHTT）包含延伸的多聚谷氨酰胺（polyQ），并引起亨廷顿氏病，这是一种不可治愈的神经退行性疾病。通过使用基于小分子微阵列的筛选，研究人员确定了四种与LC3和mHTT相互作用但与野生型HTT蛋白不相互作用的化合物。
其中一些化合物将mHTT靶向自噬体，以等位基因选择性方式降低mHTT水平，并在亨廷顿舞蹈病的果蝇和小鼠模型中挽救了细胞和体内与疾病相关的表型。
研究人员进一步表明，这些化合物与延伸的polyQ相互作用，并可能降低突变的共济失调蛋白3（ATXN3）的水平，后者是另一种具有延伸polyQ的致病蛋白。
这项研究提出了可降低mHTT和可能具有polyQ延伸作用的其他致病蛋白的候选化合物，证明了使用自噬连接蛋白降低致病蛋白水平的概念。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1722-1
● 研究揭示皮层和丘脑连接的层次结构
美国艾伦脑科学研究所Julie A. Harris研究组最新研究揭示了皮层和丘脑连接的层次结构。10月30日，《自然》在线发表了这一成果。
研究人员扩展了艾伦小鼠脑连接性图谱库，其中包括大约一千个在皮质及其主要卫星结构丘脑中的新示踪实验。研究人员使用Cre表达系统（表达Cre重组酶的小鼠）按投射神经元的层和类别全面选择性地标记大脑范围的连接。
通过观察轴突的终止模式，研究人员得出了一组广义的解剖学规则，用来描述皮层皮质、丘脑皮质和皮层丘脑投射。
研究人员还建立了一个模型来分配区域之间前馈或反馈的连接模式，该模型还可预测单个皮层和丘脑区域以及皮层网络模块的层次位置。这项研究结果表明，特定细胞类的连接在小鼠皮质脑网络内的层次结构较浅。
据悉，哺乳动物皮质是一种层状结构，包含许多区域和细胞类型，这些区域和细胞类型以复杂的方式紧密地连接，但其连接原理仍是未知。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1716-z
● 范可尼贫血症单泛素连接酶复合物结构获解析
英国剑桥 MRC 分子生物学实验室Lori A. Passmore课题组解析了范科尼贫血症（FA）单泛素连接酶复合物的结构。这一研究成果10月30日在线发表在国际学术期刊《自然》上。
研究人员构建了一个有活性的重组FA核心复合体，并使用冷冻电镜和质谱连用的方法来确定其结构。FA核心复合体包含FANCB和100 kDa（FAAP100）FA相关蛋白亚基组成的两个中央二聚体，两侧是两个拷贝的RING指环亚基FANCL。这两个异源三聚体充当组装其余五个亚基的支架，构成了延伸的不对称结构。支架的不稳定会破坏整个复合物，导致无功能的FA途径。
因此，该结构为少数FANCB、FANCL和FAAP100突变的患者提供了结构基础。尽管缺乏序列同源性，但FANCB和FAAP100却具有相似的结构。这两个FANCL亚基在复合物的相对末端具有不同的构象，表明每个FANCL均具有不同的作用。
二聚体RING指环结构域的这种结构和功能不对称性可能是E3泛素连接酶的一般特征。FA核心复合物的冷冻电镜结构为详细了解其E3泛素连接酶活性和DNA链间交联修复提供了基础。
研究人员表示，范可尼贫血症（FA）通路修复了内源性和化疗诱导的DNA交联引起的DNA损伤，并响应复制压力。通过突变编码FA互补基团(FANC)蛋白的基因使该遗传途径失活，该途径失活会损害发育、阻碍血液生成并促进癌症。
FA途径的关键分子步骤是FA核心复合物对FANCD2–FANCI的假对称异二聚体进行单泛素化，其中FA核心复合物是一个分子量达兆道尔顿的多蛋E3泛素连接酶。
然后，单泛素化的FANCD2募集其他蛋白质因子以去除DNA交联或稳定停滞的复制叉。FA核心复合物的分子结构将解释其如何维持基因组稳定性。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1703-4
● 研究发现KRAS(G12C)抑制剂促进抗肿瘤免疫
美国安进科学研究公司Jude Canon和J. Russell Lipford研究团队发现，临床针对KRAS(G12C)的抑制剂AMG 510促进抗肿瘤免疫功能。这一研究成果10月30日在线发表在国际学术期刊《自然》上。
研究人员使用可以显著增强结合相互作用效能和选择性的方法优化了一系列抑制剂。通过这种方法研究人员最终发现了AMG 510。据研究人员介绍，AMG 510是临床开发中第一种针对KRAS（G12C）的抑制剂。
在临床前分析中，用AMG 510治疗导致KRASG12C肿瘤消退，并提高了化疗和靶向药物的抗肿瘤效果。在具有免疫能力的小鼠中，用AMG 510进行治疗可产生促炎性肿瘤微环境，AMG510与免疫检查点抑制剂联合使用可产生持久的治疗效果。治愈的小鼠抑制了等位基因KRASG12D肿瘤的生长，这提示对共享抗原的适应性免疫。
此外，在临床试验中，AMG 510在首批给药组中显示出抗肿瘤活性，这对于缺乏有效治疗方法的患者而言，是一种潜在的转化疗法。
据悉，KRAS是癌症中最常见的突变致癌基因，在肿瘤细胞中编码关键的信号蛋白。KRAS(G12C)突变体具有一个半胱氨酸残基，该残基已被用于设计具有良好临床前活性的共价抑制剂。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1694-1
● 科学家研发出能用于组织粘附的双面胶带
可用于粘接湿组织和植入设备的双面干燥胶带，这一成果由美国麻省理工学院赵选贺（Xuanhe Zhao）研究组近日取得。10月30日，《自然》杂志在线发表了这一最新研究成果。
研究人员研发出一种替代的组织粘合剂，其形式为干式双面胶带（DST），由生物聚合物（明胶或壳聚糖）和接枝有N-氢琥珀酰亚胺酯的交联聚丙烯酸组成。这种DST的粘附机制取决于从组织表面去除界面水，从而导致与表面的快速临时交联。随后与组织表面上的胺基进行共价交联进一步改善了DST的粘附稳定性和强度。
体外小鼠、体内大鼠和离体猪模型表明，DST可以在五秒钟内在各种湿动态组织和工程固体之间实现强力粘附。DST可用作组织粘合剂和密封剂，以及将可穿戴和可植入设备粘附到湿组织上。
据介绍，两个干燥的表面可以通过分子间的力（例如氢键、静电相互作用和范德华相互作用）在相互接触时立即粘附。但是，当涉及到湿润的表面（如人体组织）时，这种即时粘合力极具挑战性，因为水会将两个表面的分子分开，阻止了相互作用。
尽管组织胶粘剂相对于缝合或缝合具有潜在的优势，但现有的液体或水凝胶组织胶粘剂仍存在一些局限性：粘合力弱、生物相容性低、与组织的机械匹配性差以及粘连形成缓慢。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1710-5
● 研究揭示染色质环挤出在抗体转型中的作用
近日，美国波士顿儿童医院Frederick W. Alt及其小组揭示染色质环挤出在抗体转型中的基本作用。10月30日，国际知名学术期刊《自然》在线发表了这一成果。
研究人员介绍，B淋巴细胞中的抗体转型重组（CSR）用位于下游100-200 kb的六个恒定区外显子（CH）之一取代了免疫球蛋白重链基因座（Igh）Cμ CH。每个CH的上游侧都有一个I型启动子和一个长重复转换（S）区域。
细胞因子和激活蛋白引起的激活诱导胞苷脱氨酶（AID）和I型启动子转录，其中3'IgH调节区（3'IgHRR）增强子通过I型启动子竞争长距离3'IgHRR相互作用控制后者。通过供体Sμ和激活的下游受体S区进行转录，可将AID产生的脱氨损害靶向于数百个单独的S区域脱氨模体中的任何一个。
一般的DNA修复途径将这些损害转变为双链断裂（DSB），并将Sμ上游DSB末端连接到受体S区域下游DSB末端，以删除CSR。分布于活化S区的AID启动的DSB靶点通常参与这种CSR缺失连接。
研究人员报道染色质环挤出是顺式IgH组织促进缺失CSR的机制的基础。在初始B细胞中，环挤出动态地将3'IgHRR增强子与200 kb上游Sμ并列，以生成CSR中心（CSRC）。在CSR激活的原代B细胞中，I型启动子转录激活cohesin加载，导致生成动态亚结构域，其将下游S区域与Sμ定向对齐以删除CSR。
在CH12F3 B淋巴瘤细胞的组成型SαCSR期间，可以通过在挤出路径中插入基于CTCF结合元件（CBE）的障碍来激活反向CSR。CBE插入还通过抑制和促进CSSR中与Sμ的动态比对，使上游S区CSR失活，并将相邻的下游序列转化为异位S区。
这些发现表明，在CSSR中，动态阻碍cohesin介导的环挤出将AID起始的供体和受体S区DSB的正确末端并列，以进行缺失CSR。这种机制可能也有助于致病性DSB加入全基因组。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1723-0
● 共生乳头瘤病毒或可帮助预防皮肤癌
美国哈佛医学院Shadmehr Demehri团队在研究中取得进展。他们的研究发现共生乳头瘤病毒引发的免疫可以预防皮肤癌。10月30日，《自然》杂志在线发表了这项成果。
研究人员发现，针对共生乳头瘤病毒的T细胞免疫抑制了免疫力完整宿主中的皮肤癌，这种免疫力的丧失（而不是HPV的致癌作用）导致免疫抑制患者患皮肤癌的风险显著增加。
为了研究乳头状瘤病毒对致癌物驱动皮肤癌的影响，研究人员在免疫力完整的小鼠中感染了几株鼠标乳头瘤病毒1型（MmuPV1）。这些具有对MmuPV1具有天然免疫力的小鼠可以防止化学物质或紫外线辐射以依赖CD8 +T细胞的方式诱导皮肤致癌。
针对25种共生β-HPV的RNA和DNA原位杂交探针显示，与邻近的健康皮肤相比，人皮肤癌的病毒活性和载量显著降低，这表明针对病毒阳性肿瘤细胞的强力免疫选择性。与之一致的，来自β-HPV的E7肽激活了未受影响的人类皮肤的CD8+T细胞。
这些研究结果揭示了共生病毒有益的作用，并为阻止皮肤癌发展的免疫疗法奠定了基础。
据介绍，免疫抑制会增加与病毒感染有关的癌症的风险。尤其是，与免疫球蛋白β-乳头瘤病毒（β-HPV）感染有关的皮肤鳞状细胞癌的风险在免疫抑制患者中增加了100倍以上。以前的研究还没有建立HPV在驱动皮肤癌发生的因果角色。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1719-9
● 科学家实现对肺癌线粒体膜电位的体内成像
近日，美国加州大学洛杉矶分析David B. Shackelford课题组实现了对非小细胞肺癌线粒体膜电位的体内成像。这一研究成果于10月30日在线发表在《自然》上。
研究人员使用电压敏感的正电子发射断层扫描（PET）放射性示踪剂，称为18F-BnTP（4-[18F]fluorobenzyl-triphenylphosphonium），测量体内非小细胞肺癌的线粒体膜电位。
通过使用18F-BnTP的PET成像，研究人员在肺癌原发小鼠模型中分析了线粒体膜的电位，并在肺肿瘤亚型中发现了不同的功能性线粒体异质性。18F-BnTP PET成像的使用使研究人员能够在功能上分析活体肿瘤中线粒体膜电位。
研究人员表示，线粒体是细胞能量和代谢的重要调节者，并且在维持癌细胞的生长和存活中起关键作用。线粒体的主要功能是通过氧化磷酸化合成ATP，这被称为线粒体生物能量学。
线粒体通过产生由电子传输链产生的膜电位梯度来驱动ATP的合成，从而维持氧化磷酸化作用。线粒体对于在细胞培养和异种移植物中肿瘤的发生和维持肿瘤细胞的生长是必不可少的。
但是，由于大多数研究是在细胞培养模型中进行的，因此我们对癌症中氧化性线粒体代谢的了解有限。这突出了需要进行体内研究以更好地理解氧化代谢如何支持肿瘤生长的需求。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1715-0
合作事宜：market@stimes.cn
投稿事宜：tougao@stimes.cn
