1931年，毛泽东38岁。
不到一个月，又来一次“围剿”5月底，在福建建宁领导打破第三次围剿，继续在建宁工作。此时，两广军阀正在和蒋介石对峙，预计蒋会忙着搞内战，所以准备利用这段时间做好第三次反“围剿”的准备。
孰料，6月21日蒋介石到南昌召开军事会议，部署对中央革命根据地和红一方面军的第三次“围剿”。
蒋亲任“围剿”军总司令，何应钦为前线总司令。6月底，国民党军原在中央革命根据地周围的部队和新调来的部队，总兵力达二十三个师又三个旅，共三十万人，决定对中央革命根据地的第三次“围剿”采取“长驱直入”的战略，企图先击破红一方面军主力，然后再深人进行“清剿”，捣毁苏区。
7月1日，国民党军开始进攻。
避其锋芒，一个月拖垮敌人临时总前委研究决定，仍采取“诱敌深入”的战略方针，红军向赣南后部退却集中，以打破敌军“围剿”。
部署一部兵力，在地方武装、赤卫军、少先队的配合下，袭扰敌军，迟滞敌人前进，同时部署和指挥红军主力迅速收拢部队，避开敌人的前锋，绕道千里，回师赣南。
7月28日，率红一方面军主力到达兴国县西部高兴圩地区，行程千里，完成回师赣南集中的战略任务。
敌军拖了一个月，锐气已减。8月7日，红军打响反攻第一战。到9月初国民党军则在中央革命根据地东奔西突，数次扑空，疲惫不堪，士气沮丧，已无力继续进攻红军。
此时蒋粤桂军阀冲突加剧，蒋介石不得不下令“围剿”军实行总退却。
敌退我追。毛、朱指挥红军不断围歼撤退中的敌军。至9月15日最后一战，六战五捷，歼灭国民党军十七个团共三万余人。
毛泽东后来在《中国革命战争的战略问题》一文中总结说：“等到战胜敌人的第三次‘围剿’，于是全部红军作战的原则就形成了。”
第三次反“围剿”胜利后，赣南、闽西两块革命根据地连成一片，中央革命根据地进一步扩大，包括二十一个县，二百五十万人口，进入了全盛时期。
9月中旬，决定以一部分地方部队监视北面之敌，主力红军和另一部分地方部队由兴国以北地区向南以瑞金为中心的地区转移。不幸的是，红三军军长黄公略指挥部队转移时，在东固遭敌机扫射，中弹受重伤，不久牺牲。
担任苏区中央局书记9月中旬，陈绍禹（王明）决定去莫斯科担任中共驻共产国际代表，周恩来将赴中央苏区，根据共产国际远东局的提议，由秦邦宪（博古）负总责的中共临时中央政治局在上海成立，随后报共产国际批准。
就在此时，九一八事变发生。
9月28日，毛泽东到达瑞金叶坪村，同中共苏区中央局会合，着手筹备中华苏维埃第一次全国代表大会。
10月11日，中共苏区中央局致电临时中央，指出：中央局随方面军行动，项英因“工作能力不够领导”，“决定毛泽东代理书记，请中央批准”。电报中提议扩大中央局人数，以彭德怀、林彪、周以栗、曾山、陈毅为中央局委员。并决定成立临时江西省委，以任弼时为书记。30日，中央批准毛泽东为苏区中央局代理书记。
10月中下旬，中共临时中央复电苏区中央局：中央局是中央在苏区的代表团，代表中央领导苏区一切工作，绝不能随方面军行动。中央局应在苏区建立经常工作，指导军事、党、工会、苏维埃的工作。
中央局不能代替地方党部、革命军事委员会等组织。地方干部对中央局的成分无任意变更之权。中央局成分无扩大之必要。现中央局应负责领导党大会和苏大会。中央局书记由毛泽东代理，任弼时应仍任中央局组织部部长，省委书记由地方干部选拔。中央新代表即可出发来苏区，会同解决一切问题。
10月下旬，中共临时中央致电苏区中央局，提出中华苏维埃中央临时政府由毛泽东任主席。
