众所周知，肥胖增加了多种疾病的发病率或死亡风险，比如2型糖尿病、心血管疾病、食道癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、甚至COVID-19（图1）。加之现在人们的饮食和生活方式方面，饮食能量高、体力活动小、睡眠不足、节律紊乱、压力太大，进一步助推了体重的增加。
图1：肥胖相关的代谢问题及疾病。
在过去的半个世纪中，人们在与和体重超重密切相关的疾病比如高血压、糖尿病、高胆固醇的治疗中取得了巨大的进展，然而对于肥胖本身的治疗依然面临困难。越来越多的减肥人士可能已经慢慢体会到以生活方式及行为干预为导向的“管住嘴迈开腿”这种方法虽能短暂减轻体重，但是极易反弹，效果一般。于是人们开始觉醒：肥胖并非是“不够自律”所致，而是一种慢性的退行性疾病【1】。
近日，德国慕尼黑亥姆霍兹中心Timo D. Müller、Matthias Blüher、Matthias H. Tschöp和美国印第安纳大学Richard D. DiMarchi在Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表题为Anti-obesity drug discovery: advances and challenges的综述文章，在这篇论文中，作者介绍了减肥药的发展历史及最新进展，总结了减肥药发展过程中的教训以及面临的困难与挑战，作者特别指出，肠-脑轴的相关研究或许能够帮助肥胖人群安全和持续地减轻体重。
目前看来，减肥手术对于减肥的效果最佳，但是大多数人应该不会选择。药物治疗效果还行，然而安全性不足（表1），比如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、彩虹丸有害心血管；利莫那班导致自杀风险增加；甲基苯丙胺、芬特明、安非拉酮、盐酸卡欣增加成瘾或过敏反应【2,3】。
表1：减肥药发现史及其副作用
减肥药主要通过控制能量代谢或中枢系统发挥作用，比如奥利司他作为脂肪酶抑制剂可以减少肠道对脂肪的摄取；作用于中枢系统的减肥药通过调节５－五羟色胺能、去甲肾上腺素能或多巴胺能增加饱腹感；但是同时作用于能量代谢和中枢系统的减肥药太少了【4】。越来越多的减肥药研究将关注点放到了肠－脑轴，大脑控制着我们的饥饿感以及全身能量代谢，食欲控制结合能量代谢调控分子将会为减肥药的研发提供了新的线索（图2）。
图2：肠－脑轴对摄食的调节
肥胖是一种异质性疾病，常见的相关因素包括基因、表观遗传、神经行为、内分泌和代谢。在重度肥胖儿童中，存在超过10%的罕见染色体异常。在编码瘦素、瘦素受体（LEPR）、阿片黑皮素原（POMC）和黑素皮质素4受体（MC4R）的基因功能缺失突变的个体中观察到单基因导致的肥胖。肥胖最常见的多基因风险因素包括脂肪量和肥胖相关基因FTO和MC4R突变。大脑的神经回路调控食欲，却也是节食减肥的重要障碍。长期禁食会导致下丘脑和后闹钟的促食欲神经肽表达增加，随着禁食时间延长，促食欲肽AgRP/神经肽NPY增加，导致食入摄入欲望猛增。
啮齿类动通常是减肥药研究的重要模型，除了手术，饮食与运动、多种减肥药在啮齿类动物中的研究结果并不可观（图3）。然而人类的最大减肥效果比啮齿类动物还要低2-4倍，因为小鼠比人类的质能比更高、同时它的棕色脂肪对代谢率的贡献较大，所以许多减肥药的效果在临床上都比动物实验中的效果小得多。
图3：饮食与运动以及多种减肥药在啮齿类动物中的减肥效果对比，以及和人类的相关性。
目前临床候选药集中在四个靶区：瘦素、生长激素释放肽、线粒体解偶联剂以及生长分化因子等（表2）。这些长期的同步研究推动了减肥药的发展，其中作用于肠-脑轴的食欲稳态调控分子以及肠内促胰岛素作用分子例如GLP1R激动剂、GIP与GLP1激动剂协同都获得了一定的成功，或许未来通过药物减重20%能够成为可能。
表2：临床开发中的减肥药
由于肥胖患者的异质性以及不同患者的不同伴随疾病带来诸多变化因素，加上长期大规模临床实验成本高昂，使得减肥药的研究面对很多困难，一些药物的作用机制还有待阐明。一些成功进入3期临床的药物还是激发了人们对未来的信心，或许终于有一天，药物减肥可以达到比肩吸脂手术的减肥疗效。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41573-021-00337-8
制版人：十一
参考文献
1. Burki, T. European Commission classifies obesity as a chronic disease. Lancet Diabetes Endocrinol. 9, 418 (2021).
2. Hauner, H. et al. Efficacy and safety of cathine (nor-pseudoephedrine) in the treatment of obesity: a randomized dose-finding study. Obes. Facts 10, 407–419 (2017).
3. Lucchetta, R. C. et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of amfepramone and mazindol as a monotherapy for the treatment of obese or overweight patients. Clinics 72, 317–324 (2017).
4. Ioannides-Demos, L. L., Proietto, J. & McNeil, J. J. Pharmacotherapy for obesity. Drugs 65, 1391–1418 (2005).
