“我们经常可以看到一些癌症有明显的家族聚集现象，但是否归因于遗传还需要认真考量，共同生活的一家人，相同的生活环境和相似的生活习惯，当然也会有类似的发病谱，但是这些不应该归因于遗传。而一些来源于精子或卵母细胞的生殖细胞胚系突变，会导致机体所有细胞都带有突变，并可以遗传给后代。常见的与癌症发生密切相关的遗传性疾病（胚系突变）包括BRCA基因突变、家族性腺瘤性息肉病、Lynch综合征和Li-Fraumeni综合征等，需要严密监测，积极处置。”
责 子
陶渊明
白发被两鬓，肌肤不复实。
虽有五男儿，总不好纸笔。
阿舒已二八，懒惰故无匹。
阿宣行志学，而不爱文术。
雍端年十三，不识六与七。
通子垂九龄，但觅梨与栗。
天运苟如此，且进杯中物。
不为五斗米折腰的田园诗人陶渊明留下很多脍炙人口的诗句，他性格耿直，清明廉正，不愿卑躬屈膝攀附权贵的高尚气节也为后人所称道。这首《责子》写得很有趣。关于它的用意，后世也有很不相同的理解。
杜甫认为此诗是在批评儿子不求上进。黄庭坚则予以否认，认为诗中确实有对诸子责备的意思，但诗的语句是诙谐的，不是板着面孔在教训，而是出以戏谑之笔，又显出一种慈祥、爱怜的神情。体现出作者下笔时的那种又好气、又好笑的心情。这是带着笑意的批评，是舐犊情深。陶渊明写此诗时年龄与我现在相仿，在对待儿子教育的问题上我还要向他老人家多学习。
民间谚语有龙生龙，凤生凤，老鼠的儿子会打洞的说法。很多人据此信奉遗传决定论，抹杀了后天努力的重要性，或者就此沉沦甘为人后，或者坐吃山空，把老祖宗的基业挥霍一空。我们医者在疾病的诊疗中，也会考量发病是否有家族聚集性，有无遗传因素发挥作用。不少患者和家属对这个问题也十分关心，今天我就遗传因素在癌症发病中的作用简单介绍一下。
01
这些癌症是遗传病吗？
有个河北磁县的食管癌病人来找我做光动力治疗，学生询问病史后得知其兄长几年前也被确诊为食管癌。他在查房时问我，患者家中有食管癌聚集情况，是不是家族性食管癌，他的食管癌会遗传给子女吗？
这确实是一个大家普遍关心的问题，所患疾病到底是由于后天因素导致还是与遗传密切相关，在肿瘤防治中采取的措施会大有不同。他的这一问题也让我想起了几年前另外一个病例。
老张是一名已经在外科做了结肠癌根治术的患者，要进行术后辅助化疗收入我科。通过详细询问病史我了解到，患者52岁，既往身体状况良好，近期发现体重下降，大便不规律，检查结肠镜，发现升结肠溃疡型肿物，同时结肠遍布大小不等的息肉，大约有三、四十多个，内镜诊断结肠癌并结肠多发息肉。外科手术，只是对其中一部分息肉进行了切除，其他的没有特别处理。追问家族史，他父亲多年前就是因为结肠癌去世，还得知他有兄弟姐妹5人。
这时，我觉得事情有些不对劲，叮嘱他一定要通知家中兄弟姐妹都去检查一下结肠镜。3个月后，病人再一次住院定期化疗，他姐姐来探望时，见到了我。寒暄之后，便对我感谢道，“幸亏您及时提醒，我们兄弟姐妹几人都去做了肠镜，结果发现2人有结肠多发息肉，并行内镜下手术摘除，内镜室叮嘱我们要定期复查结肠镜摘除残留和新发息肉，并建议我们做相关基因检测，明确是否有遗传因素。”
02
遗传因素在癌症发病中的作用
确实，随着癌症发病的逐年升高，很多人十分关注癌症科普知识，我在查房时，也经常会有患者和家属询问，癌症会遗传给子女吗，癌症会传染给家属和陪护人员吗？后一个问题我们另文讨论，重点讨论前一问题。
其实癌症会不会遗传是一个复杂的问题，我们经常可以看到一些癌症有明显的家族聚集现象，但是并非所有的家族聚集都是遗传因素导致的。
共同生活的一家人，相同的生活环境和相似的生活习惯，当然也会有类似的发病谱，但是这些不应该归因于遗传。我们经常遇到丈夫重度吸烟的家庭，夫妇二人先后患肺癌，烟草可能是丈夫患癌的主要原因，而长期接触二手烟则可能是妻子患癌的重要原因，这样的聚集显然不是遗传因素导致的。
我们上面提到的食管癌患者，其兄长同样罹患食管癌，但这并不能得出遗传性食管癌的结论。实际上，围绕我国河南林县、河北磁县和山西长治地区的太行山区周边是全球著名食管癌高发区，可能与当地的水土、饮食习惯和生活方式密切相关，遗传并不起主要作用。
当下人们谈癌色变，最常听到的抱怨就是环境不行了，食物变差了，生活压力大等等，认为这些是导致癌症高发的主要原因。其实很多人不知道的是，人均寿命延长才是癌症发病率增高的最主要原因。癌症归根结底是一种老年性疾病，在古代，由于战争、饥荒和医疗水平低下，人的平均最长预期存活年龄在40-50岁之间，还没有活到肿瘤高发的年龄就去世了。在现代社会，各种慢性疾病都能够得到很好的控制，随着人均寿命不断延长，体细胞受到外界的干扰刺激越来越多，基因突变的压力越来越大，癌变的几率也会逐渐增加。如今中国人平均预期寿命达到77岁，给肿瘤患病创造了条件。比如前列腺癌，发病高峰年龄是70-80岁。
所以，遗传因素在癌症发病中并不是主要因素，人们对家族中散发的癌症也不需要过度担心，给予必要的重视和及时的防癌体检是应对问题的最佳方法。
03
可以遗传的癌症
一项研究对北欧国家20万名双胞胎的长期跟踪调查显示，双胞胎中一人被诊断患有癌症后，另一人患癌的风险会增加。双胞胎总人数中患癌的比例为32%，其中38%的同卵双胞胎和26%的异卵双胞胎罹患同一种癌症。这在某种程度上可以说明，遗传因素的确在癌症的发生中有一定的作用。
人们常说癌症是一种基因病，正是因为细胞不断累积的突变导致其行为失常，最终转变为癌细胞。人体基因突变类型分为两种，一种为胚系突变，是指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变，导致机体所有细胞都带有突变，也就是与生俱来，并可以遗传给后代；另一种为体细胞突变，是指发生于肿瘤细胞中的基因突变，为非遗传性突变，是伴随肿瘤发生、发展而产生的，不具有遗传性。
对于这些可以导致遗传性肿瘤发生的特殊胚系突变，我们应该正确认识，给予充足的重视，积极筛查预防，及时干预治疗，避免严重事件的发生。常见的与癌症发生密切相关的遗传性疾病（胚系突变）包括BRCA基因突变、家族性腺瘤性息肉病、Lynch综合征和Li-Fraumeni综合征等。
04
BRCA基因突变
2013年好莱坞著名影星安吉丽娜.朱莉对外公布了一个惊人消息，她对外宣称自己已预防性地切除双侧乳腺，来降低罹患乳腺癌的风险，随后，她又出于同样原因，预防性地切除了双侧卵巢和输卵管。到底是什么原因，让她做出了如此惊世骇俗的决定，原来基因检测提示她是BRCA1/2突变携带者，她的母亲和姨妈也是这一基因突变的携带者，先后罹患卵巢癌和乳腺癌离世。
BRCA1/2突变是乳腺癌、卵巢癌的高危因素。欧美研究数据表明，女性BRCA1基因突变70岁前发生乳腺癌累积风险为57.0%~60.0%，发生卵巢癌累积风险为40.0%~59.0%；女性BCRA2基因突变发病风险则分别为49.0%~55.0%和16.5%~18.0%。相较于一般人群，BRCA1和BRCA2基因突变携带者乳腺癌发病风险提高了10~20倍。
我国的数据也显示，BRCA1基因突变携带者乳腺癌发生风险在79岁前为37.9%，BRCA2基因突变携带者为36.5%。除此之外，携带BRCA1/2基因突变的人群，胰腺癌、胃肠癌及黑素瘤等发病风险也增加，男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险也明显增加。
依据我国现有的临床数据，推荐BRCA基因筛查的乳腺癌患者特征，具体内容见下表。
对于携带BRCA基因突变的健康人群，应加强乳腺癌和卵巢癌筛查的频度和强度。预防性切除可以减少肿瘤的发生风险，但考虑到我国患者群体BRCA基因突变数据不够完善、接受程度有限以及存在手术相关并发症，要慎重实施，建议对于基因检测存在BRCA基因突变的人群要重视乳腺癌筛查，可考虑行预防性双侧乳房切除。
对于罹患乳腺癌的BRCA基因突变携带患者，如果组织学分级、细胞增殖指数较高，且激素受体表达阴性，对侧乳房预防性切除手术也是可以考虑推荐的治疗策略。对于小于50岁的高危年轻患者可以推荐尽早行预防性卵巢切除以取得最大获益。
研究显示，应用他莫昔芬使得BRCA2基因突变者乳腺癌发生风险降低了50%，但是对BRCA1基因突变者的预防效果不佳。还有临床研究结果显示，芳香化酶抑制剂不仅可降低绝经后妇女浸润性乳腺癌的发生率，而且可用于乳腺癌早期患者对侧乳腺癌的预防。但这些研究还不是很充分，需要更多的研究验证。
研究显示，对于伴有BRCA基因突变的晚期或复发转移性乳腺癌患者，BRCA1/2基因突变的乳腺癌细胞对导致DNA交联的药物更加敏感，如顺铂、卡铂和丝裂霉素等，而对紫杉醇耐药。在晚期或者复发转移性乳腺癌患者中，若存在BRCA1/2胚系突变，制定化疗方案时可以优先考虑铂类药物而非紫杉类药物。
PARP抑制剂如奥拉帕尼作为化疗的替代方案，疗效较化疗更优，对体力状况较差、化疗不耐受或对生活质量有较高要求的患者，可以优先考虑使用PARP抑制剂。
05
家族性腺瘤性息肉病
家族性腺瘤性息肉病，包括经典型家族性腺瘤性息肉病（CFAP）、衰减型家族性腺瘤性息肉病（AFAP）和MAP。临床上最常见的是FAP，包括CFAP和AFAP，是APC基因突变引起的常染色体显性遗传病，约占所有结直肠癌的1%。
CFAP是以遍布整个结直肠、数目>100个的腺瘤性息肉和微腺瘤为临床表现的常染色体显性遗传综合征。患者十几岁时开始出现腺瘤，如不治疗，至50岁时100%的患者会转变为结直肠癌。
AFAP具有10~99个同时性结直肠腺瘤，并有常染色体显性遗传特征的患者被定义为AFAP。与CFAP相比，AFAP患者有腺瘤数目少、发病年龄晚、更多地分布于近端结肠的特点。
对可疑为腺瘤性息肉综合征（CFAP、AFAP）的患者建议行相关基因检测：（1）结直肠腺瘤性息肉>10个；（2）有腺瘤性息肉综合征家族史；（3）结直肠腺瘤患者，且有FAP相关肠外表现。主要筛查基因为APC和MUTYH基因。当APC基因检测结果为阴性时，应行MUTYH基因检测。
各种FAP临床亚型的共同特征为结直肠腺瘤性息肉，由于其恶变率高，因此，目前临床上对于FAP的结直肠腺瘤性息肉仍主要采取外科手术治疗，以避免结直肠癌的发生。
目前研究显示，阿司匹林、舒林酸、塞来昔布、不饱和脂肪酸等关于息肉病化学预防的价值目前仍存在争议。充分了解获益和风险的情况下，经医师判断推荐高危人群选择使用。
前文所述的老张一家，经检测确定为AFAP，我也建议他们手术或者密切监测，不要让悲剧再次发生。
06
Lynch综合征
Lynch综合征是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，可引起结直肠及其他部位（包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿道、脑和皮肤等）发生肿瘤，其风险高于正常人群。Lynch综合征约占所有结直肠癌患者的2%~4%，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。目前，已证实的相关致病基因为MMR家族中的MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因。
Lynch综合征患者有一些特殊的临床病理特征，具体表现为：（1）发病年龄较早，中位年龄约为44岁；（2）肿瘤多位于近端结肠；（3）多原发结直肠癌明显增多；（4）肠外恶性肿瘤（如胃癌、子宫内膜癌和胰腺癌等）发病率高；（5）低分化腺癌和黏液腺癌常见，常伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集；（6）肿瘤多呈膨胀性生长，而非浸润性生长；（７）预后好于散发性结直肠癌。有研究表明，中国人群Lynch综合征的临床病理特征与欧美人群相似。
如果条件允许，推荐对所有结直肠癌患者进行肿瘤组织的4个MMR蛋白免疫组化或微卫星不稳定（MSI）检测来进行初筛。其中肿瘤组织MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）免疫组化检测为基本推荐；肿瘤组织MSI检测为可选推荐，建议在有条件的医疗单位开展。
免疫组化：MMR可纠正DNA复制、基因重组过程中产生或外源性损伤造成的碱基错配、插入及缺失，MMR突变可引起相应的错配修复蛋白表达缺失。免疫组化提示任一MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）缺失即为dMMR，如4个MMR蛋白均阳性表达，则称为错配修复功能完整（pMMR）。
MSI：微卫星序列是存在于细胞基因组中的1~6bp的简单重复串联DNA序列。错配修复系统功能异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变，称为MSI。美国国立癌症研究所推荐用于检测MSI的5个常用位点分别为：BAT25、BAT26、D5S346、D2S123及D17S250。其中≥2个位点发生改变判定为高度微卫星不稳定（MSI-H），仅1个位点发生改变判定为低度微卫星不稳定（MSI-L），无位点改变判定为微卫星稳定（MSS）。MSI-H的患者为dMMR，MSI-L和MSS的患者为pMMR。
符合Lynch综合征诊断的患者，初诊时结直肠腺癌患者的治疗有以下2种选择：（1）部分结肠切除加每1~2年肠镜检查；（2）全结肠切除或回肠直肠吻合术加直肠监测。
对于女性Lynch综合征患者的治疗，考虑到其子宫内膜癌和卵巢癌的发生风险显著高于普通人群，因此，推荐其完成生育后行预防性子宫和双附件切除手术，或在施行其他腹部手术时切除子宫及附件，特别是对于家族中有子宫内膜癌或卵巢癌病史者。
与散发结直肠癌患者相比，Lynch综合征结直肠癌患者的内科治疗稍有特殊之处。第一，由于Lynch综合征的肿瘤常常表现为MSI-H，建议对于Ⅱ期MSI-H的Lynch患者尽可能避免氟尿嘧啶的单药辅助治疗。第二，MSI-H的晚期Lynch患者从抗PD-1/PD-L1药物中获益较大。因此，dMMR/MSI-H被认为是预测抗PD-1单抗疗效的标志物，这也算是对这一不幸事件的一个补偿吧。
07
Li-Fraumeni综合征
Li-Fraumeni综合征主要是由于抑癌基因TP53功能丢失，引起家族性各种不同癌症的发生，包括乳癌、脑瘤、恶性肉瘤、骨癌等，很多都是在年轻时发病，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。
胚细胞TP53突变引起p53蛋白表达的缺失。p53蛋白通常作为基因组的守护者，如果DNA发生损伤，p53会通过转录调控参与细胞周期、DNA修复、凋亡、衰老和细胞代谢的众多基因参与修复和校正相关DNA的损伤和破坏。
Li-Fraumeni综合征患者由于抑癌基因TP53功能丢失，导致癌症发病的特点是有很强的家族聚集性，早期发病和广泛的肿瘤谱。相关数据显示，50%的Li-Fraumeni综合征会在30岁前患癌，而在70岁前患癌的概率为90%，而Li-Fraumeni综合征比普通人群患软组织肉瘤、乳腺癌和血液恶性肿瘤等概率要高100倍。
Li-Fraumeni综合征患者不仅原发性肿瘤发病率非常高，而且针对原发性肿瘤的放疗和/或化疗还可以诱导第二原发肿瘤的发生。因此，对于Li-Fraumeni综合征患者手术治疗前应尽量避免放化疗。
由于Li-Fraumeni综合征患癌风险高企，而放射性检查会进一步推高发病风险，国际指南对Li-Fraumeni综合征建议采用非放射性检查方法进行随访。具体来说，每3~4个月进行一次腹部超声检查，每年进行一次全身磁共振（WBMRI）和脑部磁共振成像（首次进行钆增强）。此外，女性从20岁起每年都要接受乳房磁共振成像。
我们只是把几个有代表性的癌症遗传性综合征给大家介绍一下。比较起明显可遗传的致病性突变，我们对基因多态性与癌症发病的关系认识还不是很清楚。基因多态性是个体间千差万别的根本原因，正是这种基因多态性，导致人与人之间基因表型有很大不同，同样的外界刺激会产生不同的生物学效应。举个简单的例子，有人千杯不醉，有人闻酒就睡，说到底还是基因决定的酒精吸收和代谢能力大为不同。
基因多态性更多体现在影响患癌几率上，而与癌症的发生并没有直接因果关系，也就是同样的外界环境刺激会产生不同的临床结果，具有不良基因多态性的人群患癌几率会明显增加。这也是今后防癌研究需要关注的重点内容。(全文完)
遗传决定论，有时是对的！
