导读
脑出血占全部脑卒中的20%-30%，一般发病急，尤其在急性期，病死率高达30%-40%。在中国卒中学会第五届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2019上，来自重庆医科大学附属第一医院神经科的谢鹏教授对脑出血治疗进展进行了详细的讲解。
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脑出血的血肿扩大在诊断方面取得巨大进步
1. 增强征象
2007年，Goldstein等和Wada 等发现CTA 点征（spot sign）可预测早期血肿扩大，2012年Demchuk等在Lancet Neurol 上进行了验证，发现CTA spot sign 可预测不良预后。12年间，spot sign仍未得到普遍推广，因为检查条件严格、费用高，对比剂过敏、肾功能不全者禁忌，故其应用收到一定的限制。
2. 平扫CT征象
但是在临床上，大多数检查是采用CT平扫进行的，谢鹏教授团队分别在2015、2016、2017年发现了预测血肿扩大特异较高的混杂征、岛征及黑洞征等，这些研究成果发表在Stroke 杂志上。目前，CT平扫检查作为预测血肿扩大的新方法，已经被写进了一系列脑出血诊疗的参考书中，同时也被国外多个多中心的临床试验广泛使用。
脑出血的治疗
脑出血的治疗方式很多，尽管有层出不穷的国内外研究证据的出现，但是目前仍未出现明确有效的治疗手段。
1. 脑出血的降压治疗
（1） INTERACT系列试验
2008年，由悉尼大学Anderson教授牵头的多中心临床试验INTERACT发表在Lancet Neurol杂志上，令神经科医生把脑出血的治疗关注在强化降压治疗上。研究显示，早期强化降血压治疗在临床上是可行的，耐受性好，并且似乎可以减少脑出血的血肿生长。
基于1期研究的降压方案，INTERACT的2期临床试验加入了mRS量表评估临床预后，主要结局为90天时死亡或严重残疾，在mRS量表定义3-6分为不良预后。
研究发现强化降压组主要结局事件发生率更少（P=0.06），且序贯分析显示mRS量表得分显著降低（P=0.04），表明强化降压治疗改善了功能性结局。血压的强烈降低与死亡率或严重不良事件的增加无关。
之后，对INTERACT 2进行post-hoc 分析，发现收缩压波动似乎可预测急性脑出血患者的不良预后。持续平稳地把收缩压降至140 mmHg（特别注意避免收缩压峰值），可提高急性期强化降压治疗的益处。
因此，2015年美国脑出血指南根据该研究改写了推荐意见，认为在150-220mmHg的脑出血患者，血压强化降到140mmHg是安全的，并且可以有效改变患者的功能预后。
（2）ATACH系列试验
2010年，美国明尼苏达大学Qureshi AI教授主持ATACH研究，确定ICH后6小时内治疗幕上性脑出血的受试者三级收缩压降低的可行性和急性（即72小时内）安全性。
2016年，ATACH 2期试验相较于INTERACT试验，该研究采取更为积极的强化降压方案（快速降压至110mmHg），拟通过该方案减少血肿扩大，并进一步降低死亡和残疾率。结果显示，在随机分组后的24小时中，快速强化降压组中，患者血压平均收缩压在2小时内被降低至接近110mmHg，在标准降压组中平均收缩压则在2小时内降至近140mmHg。然而，快速强化降压组的不良事件发生率大于标准降压治疗组。因此，在病人未招募满便中途中止了该研究。
ATACH-2发表后，哈佛大学Buecher K教授和Selim M教授在Stroke杂志上发表述评，认为这些试验可能最终证实早期BP治疗改善了结果，同时也要确定了一些患者是否实际上受到了这种方法的伤害；建议在快速强化降压治疗过程中，需要与患者颅内血流灌注及脑损伤情况关联起来；作者建议今后的研究（如ICH-ADAPT）需要保留一些临床均势。
（3）ERICH试验
2017年，ERICH试验也发现，在脑出血患者中，急性期血压失调和脑微血管与DWI缺血损伤独立相关，其中1/4的患者出现了远隔缺血损伤表现，但1/3之间的机制仍不明确，需要进一步探讨；同时发现DWI缺血损伤、白质信号高密度与患者90天不良预后相关，间接提示快速强化降压治疗需要考虑颅内灌注情况。
（4）ICH ADAPT试验
2013年，加拿大Butcher教授主持的ICHADAPT试验发表在Stroke杂志。自发性ICH患者在发病后24小时内，收缩压>150 mmHg，随机分配到静脉降压治疗方案中，其目标为收缩压<150 mmHg（n=39）或<180 mmHg（n=36）。患者在随机分组后2小时接受计算机断层扫描灌注成像。利用CTP评估血肿周围的相对脑血流量（CBF）和血容量（CBV）；结果显示，两组患者血肿周围相对CBF与SBP的绝对变化没有关系，两个治疗组的血肿周围相对CBV也相似。该研究结果表明，ICH后血压的快速下降至150 mmHg以下并不能减少血肿周围的CBF，不会导致ICH患者脑缺血血压降低，不会增加临界低灌注边界区或血肿周围组织的体积，但需要大样本研究的进一步验证。
综上，脑出血的降压治疗仍有很长的路要走，急切地期待这些临床试验能为脑出血治疗带来新的希望。
2. 凝血相关的治疗
凝血治疗包括重组活化因子VII（rFVIIA）治疗、氨甲环酸治疗和快速逆转抗凝等。
（1）FAST试验
2005年，由哥伦比亚大学Stephan A.Mayer 教授牵头的多中心临床对照试验，旨在探讨重组活化因子VII（rFVIIV）是否降低脑出血后血肿扩大。结果显示，尽管血栓栓塞不良事件的发生率略有增加，但是ICH后4小时内用rFVIIA治疗可限制血肿的扩大，降低死亡率，并改善90天时的功能结果。基于这些令人鼓舞的结果，开始了一项决定性的试验——FAST临床试验。
2008年FAST试验——rFVIIa 治疗脑出血的第三期临床试验，结果显示rFVIIa止血治疗可以减少血肿的扩大，但不能提高脑出血后的生存率或功能预后。
（2）TICH-2试验
氨甲环酸可预防创伤后出血和产后出血导致的死亡，在脑出血方面疗效未知，因此，TICH-2临床试验应运而生。
该研究为国际、多中心、随机、安慰剂对照的临床试验，共12个国家124家医院参与。纳入的患者为发病8h内的成人脑出血患者，主要排除标准包括：继发性脑出血如抗凝、溶栓、创伤或已知结构异常者。纳入的患者随机按照1：1的比例静脉给予1g氨甲环酸推注，随后8h输注1g氨甲环酸，或模拟安慰剂。主要终点为90天功能状态（改良Rankin量表评分）。
共纳入2325例患者，其中氨甲环酸组1161例，安慰剂组1164例。氨甲环酸组和安慰剂组基线数据非常均衡，发病到随机时间分别为3.6 h和3.7 h；收缩压172 mmHg和174 mmHg；幕上脑叶出血的比例33%和31%；进行了CTA检查者分别为121例（11%）和128例（11%）；CTA点征阳性者分别为24例（20%）和32例（25%）。
主要研究结果为两组90天功能状态没有显著性差异（调整后比值比[aOR] 0.88， 95% CI 0.76–1.03， P=0.11）；尽管7天时氨甲环酸组死亡率更低（氨甲环酸组9% vs 安慰剂组11%; P=0.0406），但是90天死亡率没有差异（22% vs 21%;调整后危害比0.92， P=0.37）；氨甲环酸组严重不良事件率更低；氨甲环酸组和安慰剂组24h血肿扩大的体积分别为3.72ml和4.9ml（P = 0.0432），血肿扩大的患者比例分别为25%和29%（P = 0.03）；主要终点的亚组分析发现基线收缩压≤170 mmHg（0.73 [0.59 - 0.90]）和>170 mmHg（1.05 [0.85 - 1.29]）有交互作用（P = 0.0188），提示收缩压≤170 mmHg者有可能从氨甲环酸中获益；其他亚组包括发病到随机时间≤3h和>3h、是否合并脑室出血、点征阳性与否、幕上脑叶或深部出血等皆无明显交互作用。
（3）快速逆转抗凝试验
在脑出血凝血因子治疗脑出血方面的临床试验都失败了，但在抗凝相关脑出血的治疗上，却取得了阳性的结果。2015年，由德国学者Huttner HB教授主导的关于口服抗凝剂（OAC）相关脑出血的急性期抗凝逆转治疗的研究结果显示，快速逆转凝血功能对脑出血的治疗有效。
另一项INCH研究结果也显示，凝血酶原复合物浓缩物（PCC）在使INR正常化方面可能优于FFP，更快的INR正常化似乎与较小的血肿扩张有关。
3. 其他药物的治疗
在脑出血的药物治疗的临床试验中，地塞米松、去铁胺未取得明显的阳性结果；芬戈莫德、米诺环素、他汀类具有较大的潜力。期待这些药物在后期的研究中能为我们带来新的方向。
4. 脑出血的外科治疗
（1）相关试验
MISTIE III研究共纳入506例患者，患者被随机分配到微创治疗组及对照组。主要终点在1年后改良Rankin量表评分。在改善功能预后方面，手术组与对照组无显著差异。手术组的死亡率虽然降低，但存在较高的致残率。如果血肿清除后残余血块小于15ml，则患者的功能预后及死亡率均会得到改善。
一项利用 CLEAR III试验的数据，前瞻性观察分析了500患者的1000次头CT结果。评价置管的精确性、导管通道出血（CTH）大小、部位和严重性。
结果显示，在563个导管中,发现导管通道出血14个，首次CT和最后一次CT中21%的患者检测到导管通出血；86％CTH发生在置管24h内，位于距离颅骨1cm内，至少一个直径＞5mm;与CTH相关的因素包括入院前使用抗血小板药物、导管放置的精度、手术室外放置导管、亚洲人种、脑室出血扩大；导管置入之初和稳定期CTH发生率相对较低。导管放置的精确性类似于或优于以前的报道；留意放置导管的精度和手术室置管能够降低CTH的风险；抗血小板药物是CTH的独立危险因素。
（2）小结
➤ 目前国际上，对原发性幕上性颅内出血的治疗手段的选择存在很大的争议，缺乏有力的循证医学证据证明微创手术的优越性。
➤ 从前期的研究成果来看，微创手术可能会为脑出血的外科治疗带来曙光，但相关研究的开展需要意识到良好的试验设计、亚组人群筛选、大样本量、高依从性干预和集中假设测试的重要性。
➤ 同时，国内的微创治疗多依靠CT定位后，经验性的徒手盲穿，其安全性不可靠，可重复性难以被国际承认，建议研究人员在进行相关的研究之前，要先统一治疗技术，同时借鉴国外临床试验规范化的的研究流程。
