为了让我国临床肿瘤学工作者能够更快、更方便地分享国际一流科研成果，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会于2022年7月1日至2日在山东济南共同主办“2022年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO®2022China”。
本次会议泌尿系统肿瘤专场上，来自山东大学齐鲁医院的陈守臻教授和北京大学第一医院的虞巍教授将分享ASCO年会上的精彩内容，并由北京大学肿瘤医院的杨勇教授进行点评。医脉通整理如下，以飨读者。
泌尿肿瘤专场一：前列腺癌
SHR3680联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗高负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）
全球每年前列腺癌新发病例约140万例，其中37.5万例患者死亡。2020年前列腺癌是全球男性第二大常见癌症，是男性癌症死亡相关的第五大因素。TITAN研究和ARCHES研究证实第二代雄激素受体抑制剂（AIRS）联合ADT与安慰剂联合ADT对比有显著获益。然而第二代ARIs相对于第一代的优势有待考证。
CHART研究评估了SHR3680（一种新型口服ARI）与比卡鲁胺在高负荷mHSPC中的疗效和安全性。研究设计见图1。
图1 研究设计
CHART研究更贴近国人特点，中国人群占比超过90%，高瘤符合人群比例较高。
最新数据表明，与比卡鲁胺相比，SHR3680组研究者评估（IRC）的影像学无进展生存期（rPFS）显著改善，影像学和死亡风险降低54%（HR=0.46；95%CI 0.36-0.60；中位时间，尚未达到 vs 23.5个月）；患者总生存期（OS）显著延长，死亡风险降低42%（HR=0.58；95%CI 0.42-0.80；p=0.0009，见图2）。
图2 IRC评估的rPFS（上）和OS（下）结果
此外，OS亚组分析结果显示，内脏或骨转移灶较少的患者获益更好。次要研究终点如PSA进展时间、骨相关事件发生时间、客观缓解率（ORR）等均数据均支持SHR3680联合ADT方案更优。研究表明，SHR3680组患者生活质量优于比卡鲁胺组患者（图3）。两组任意级别的不良事件（AE）发生率相似。SHR3680组和比卡鲁胺组≥3级治疗相关AE发生率分别为19.2%和13.9%。
图3 前列腺癌患者生活质量评估
陈守臻教授总结道，与比卡鲁胺联合ADT相比，SHR3680联合ADT显著改善高负荷mHSPC患者的rPFS和OS结果，且SHR3680安全性良好。CHART研究更符合中国人群特点，可能会改变未来高瘤负荷mHSPC的治疗格局。SHR3680也被纳入2022年CSCO前列腺癌指南中，供临床参考。
177Lu-PSMA-617（Lu-PSMA）和卡巴他赛中位随访3年后的OS对比
研究纳入多西他赛治疗后进展的mCRPC患者，流程图如下所示（图4），最终入组200例患者。
图4 TheraP研究流程图
主要研究终点为PFS。研究结果显示，Lu-PSMA显著延迟进展（HR=0.62，95%CI 0.45-0.85,p=0.0028），患者疾病进展风险降低38%。而两组OS结果无显著差异（p=0.99），可能由于患者出组后存在交叉治疗，影响结果。此外，因PSMA/FDG-PET不符合条件无法入组的患者，其OS和PFS结果较入组患者均较差。
图5 TheraP研究PFS结果
陈教授点评道，本研究是一项前瞻性、随机对照、多中心研究，随访时间达3年。研究结果显示，与对照组相比，Lu-PSMA存在治疗优势。但本同时也存在局限性：两组患者存在交叉，可能影响OS结果、OS作为次要研究终点效力不足。总体而言，TheraP研究数据支持选择Lu-PSMA而非卡巴他赛来治疗多西他赛和ARIs治疗后进展的PSMA阳性CRPC患者，Lu-PSMA的PSA有效率更高、PFS获益更大、生存质量获益更多、安全性更高且给药日程更受患者青睐，生存获益与卡巴他赛类似。且研究发现，PSMA/FDG-PET排除的PSMA低表达或疾病不一致的患者生存期要短得多。
中间临床终点（ICE）作为mHSCP男性患者OS的潜在替代指标
OS是肿瘤学试验中临床终点的金标准，但是以OS作为主要研究终点的mHSPC临床试验需要近10年时间才可以获得结果。研究者假设影像学无进展生存期（rPFS）和临床无进展生存期（cPFS）可以作为mHSPC患者OS的有效替代指标并进行验证。研究采用二阶段meta分析验证模型进行分析，研究设计见图6。
图6 研究设计
研究最终纳入8592例患者。研究发现rPFS和cPFS的R2均为0.78，Kendall's Tau系数分别为0.83（95%CI 0.82-0.84）和0.84（955CI 0.83-0.85），相关性较强。
图7 ICE和OS具有相关性
随后，研究验证rPFS/cPFS和OS衡量的治疗效果具有相关性。数据表明，rPFS和cPFS的R2均为0.81，相关性良好。
图8 ICE和OS衡量的治疗效果具有相关性
陈教授总结道，本研究病例数量多（超过8500例），基于单个病例数据分析参数更精确且可以进行亚组分析；但是研究纳入的试验时间跨度久，CHAARTED试验之前的其他试验未收集疾病负荷和转移时间，存在一定局限性。总体而言，研究验证了rPFS和cPFS是mHSCP中OS的有效替代终点。
泌尿肿瘤专场二：肾癌和尿路上皮癌
依维莫司用于肾癌术后辅助治疗
根治性手术是局部或局部进展肾癌患者的标准治疗方案。约1/3的肾癌患者出现术后复发，术后单纯随访是这部分患者的标准选择。2006年起，有研究探讨新一代靶向药物用于肾癌术后辅助治疗的临床研究。SWOG S0931-EVEREST研究是探讨依维莫司用于肾癌术后辅助治疗的一项Ⅲ期临床研究。研究共纳入1545例患者，中位随访时间76个月。
主要研究终点为无复发生存（RFS），定义为从随机分组到首次正式复发/转移或任意原因死亡的时间。次要研究终点为OS、毒性、生物样本库分析、稳态下不同依维莫司血药浓度与AE的关系。
图9 研究设计
依维莫司组任何AE发生率为96%（3级以上发生率46%），主要AE为口腔黏膜炎，发生率为64%（3级以上发生率为14%）。
整体人群中，依维莫司和安慰剂组5年RFS率分别为67%和63%（HR=0.85，95%CI 0.72-1.00，p1-side=0.025），未达到预先设定的统计学显著性p值0.022，未达到主要观察终点。
图10 RFS结果
极高危患者中，依维莫司和安慰剂组5年RFS率分别为57%和51%（HR=0.79，95%CI 0.65-0.97，p1-side=0.011）；中高危患者中，依维莫司和安慰剂组5年RFS率分别为80%和78%（HR=0.99，95%CI 0.73-1.35，p1-side=0.48），说明部分患者可以从依维莫司辅助治疗获益。
图11 基于危险分层的RFS
虞巍教授总结道，依维莫司辅助治疗改善了肾癌患者术后RFS，但未达到显著性水平。依维莫司对极高危人群的治疗价值显著，但服药患者停药率较高。
帕博利珠单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期肾透明细胞癌（ccRCC）后续治疗进展后的分析
靶向联合免疫作为转移性肾癌的一线治疗已得到广泛验证。然而，其后线治疗方案如何选择是临床关注的热点问题。
Keynote-426研究证实，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿昔替尼一线治疗ccRCC，显著提高患者OS、PFS和ORR。本次ASCO会上，研究者公布了后续治疗的肿瘤控制作用。研究设计见图12。
图12 研究设计
图13 后续治疗情况
数据表明，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组，中位PFS2为40.1个月（95%CI 34.9-43.8个月），舒尼替尼组中位PFS2为27.7个月（95%CI 23.1-29.9个月），HR=0.63（95%CI 0.53-0.75），风险降低了37%（图14）。两组患者基于IMDC分层的PFS2结果类似，IMDC低危组HR=0.68（95%CI 0.47-0.98），IMDC中高危组HR=0.62（95%CI 0.51-0.76，图15）。
图14 意向治疗人群（ITT）的PFS2
图15 基于IMDC分层的PFS2（A：低危；B：中高危）
基于以上数据，虞教授总结道，Keynote-426的长期研究结果支持帕博利珠单抗联合阿昔替尼作为晚期初治肾透明细胞癌患者的标准治疗。数据表明，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组患者的PFS2较舒尼替尼组显著增长，且与IMDC危险因素分层状态无关。
Enfortumab Vedotin（EV）与化疗对照用于既往经治晚期尿路上皮癌患者的长期随访结果
EV-301的主要研究终点为OS；次要研究终点为PFS、安全性和耐受性。
图16 EV-301研究设计
随访时间23.75个月后，与化疗组相比，EV组中位OS显著延长3.97个月（12.91个月 vs 8.94个月；HR=0.704，95%CI 0.581-0.852，单侧p=0.00015）。与化疗组（中位PFS 3.71个月）相比，EV组（中位PFS 5.55个月）的PFS也显著改善（HR=0.632，95%CI 0.525-0.762，单侧p＜0.00001）。
图17 两组OS和PFS结果分析
IRC评估的临床缓解率数据表明，EV组ORR为41.3%（6.9%为完全缓解），化疗组为18.6%（p＜0.001）；EV组疾病控制率为71.9%，化疗组为53.4%（p＜0.001）。以上数据令人惊喜。
图18 IRC评估的临床缓解率
EV组和化疗组治疗相关不良事件（TRAEs；93.9% vs 91.8%）和严重TRAEs（22.6% vs 23.4%）发生率相似。两组≥3级TRAEs的发生率均50%。
虞教授点评到，EV与化疗对照所得的疗效数据证实，其对晚期尿路上皮癌具有临床意义且显著的生存获益（改善PFS和ORR），且EV安全性良好。
专家点评
汇报结束后，北京大学肿瘤医院的杨勇教授针对以上内容进行了点评。杨教授指出，TheraP研究表明，Lu-PSMA与卡巴他赛相比，PFS结果更优但OS无明显差异，前列腺癌的二线化疗中，核素治疗可能会更具优势。此外，杨教授提到CHART研究亚组分析结果显示，内脏转移患者OS不获益，略显遗憾，这也是诸多抗雄激素药物的共同问题。关于mHSPC临床试验疗效指标的设定，杨教授评价道，rPFS和cPFS可以替代OS，一定程度上解决临床研究的难点；而mCRPC的治疗仍未获突破，OS仍可作为mCRPC患者的疗效评估指标。
对于肾癌和尿路上皮癌的内容，杨教授点评道，以结果而言，依维莫司成为第三个获得阳性结果的肾癌辅助治疗药物。亚组分析结果表明，极高危肾癌患者RFS获益更大，这一点值得关注。肾癌术后辅助治疗的相关研究均表现为RFS获益，OS获益有待进一步随访，需要期待更有效的药物出现或联合辅助治疗（如依维莫司联合帕博利珠单抗）。此外，关于KEYNOTE-426研究的相关数据，杨教授指出，一线治疗选择阿昔替尼联合帕博利珠单抗（疗效优于舒尼替尼），一旦进展，无论后续选择何种治疗方案（免疫检查点抑制剂、其他TKI药物或其他），均优于曾经的舒尼替尼单药治疗组。最后，杨教授对EV-301研究做出评价。EV目前已经作为转移性尿路上皮癌二线治疗的指南推荐方案。结合该研究的OS和PFS结果，EV或许可以作为二线治疗的首选药物。
编辑：LR
审校：LR
执行：LR
